2024

应用分享|在药物开发领域，空间组学的应用多样而深远

探索肿瘤的发生发展机制、找寻更有效的临床靶点及对药效学、药代动力学的深入研究，将成为降低药物临床研究失败率重要考虑因素。

　　PART ONE

　　背景介绍：药物研发的发展与空间组学的发展现状

　　21世纪，分子靶向药物、融合蛋白、单克隆抗体药物、抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADC)、细胞治疗等类型的抗肿瘤新药层出不穷，蛋白水解靶向嵌合分子(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)、双特异性抗体、基因治疗、溶瘤病毒等新型药物研发不断发展。从特异性低、副作用大的化疗药物到靶向性强、毒副作用少的新型抗肿瘤药物，人类的抗肿瘤药物研发取得了长足的进展，为未来肿瘤的治疗带来了更多的希望。伴随着技术的不断发展、对癌症理解的不断进步，肿瘤药物研发中不断涌现出新治疗靶点，但也出现较高的失败率(90%)。探索肿瘤的发生发展机制、找寻更有效的临床靶点及对药效学、药代动力学的深入研究，将成为降低药物临床研究失败率重要考虑因素。

　　病理学作为准段金标准，在癌症的诊疗中一直起着重要的作用。近年来，随着空间组学技术的长足地发展，在传统病理学的基础上，大量研究利用时空组学技术解码细胞通讯和复杂调控网络，期望可以增加对癌症异质性和微环境稳态的了解。结果显示免疫浸润包括三级淋巴结构和具有一定特性的免疫细胞分布位置对肿瘤治疗效果评估有重要指导意义;与此同时，由于加入了多个靶点，使得以前在组织切片上只观察一个指标提升到同时观察多个指标，从而增加了细胞特性观察的深度以及细胞分布特点，这些新的视角为提升药物开发的有效病人筛选，疾病诊疗效果评估带来了新机会。因此时空组学技术有望辅助新药开发中的患者分层，从而促进临床试验的顺利开展与实施。

　　https://academic.oup.com/lifemedi

　　PART TWO

　　空间组学在药物研发中的应用

　　空间组学能够全面表征机体的空间状态，深入理解疾病的发病机制，进而开发有效的治疗策略。借助先进的分析方法和技术，空间组学在药物研究与开发中显示出前所未有的重要价值。

　　疾病机制

　　基于空间组学的技术平台，揭示了多种疾病和肿瘤发生、发展过程中的分子机制及空间异质性。这为研究癌症、疾病、神经系统疾病等多种复杂疾病的发病机制和进展，提供了重要的工具。特别是空间组学的最新进展深刻地提高了病理切片上对肿瘤发生、进展、转移和耐药性的认识。

　　药物靶点

　　药物靶点的发现和确认往往是一系列新药发现的突破口，对于医药研发人员来说也是一项重要和艰巨的任务。通过对空间组学的研究，可以观察到药物对生物体内各细胞的影响，并确定药效的空间特异性。越来越多的证据强调了空间组学在识别癌症治疗药物靶点及新靶点的开发方面的关键作用。

　　药物作用模式与反应

　　对药物作用模式认识的不足，会阻碍药物研发的进展。药物开发早期阶段的空间组学研究，可以通过直接检测肿瘤细胞或间接调节关注肿瘤微环境的动态变化来系统地了解药物的作用模式。此外，空间组学可以解析肿瘤免疫微环境进而预测药物的反应表型。最后，空间组学还有助于了解潜在候选药物的毒性，这对药物研发至关重要。

　　药物联合治疗

　　药物联合治疗具有极其吸引人的优势，包括提高疗效、降低毒性、降低耐药风险，但药物耐药性也是不可忽视的。因此，有必要充分了解药物间的相互作用。基于mIHC的空间组学原位检测平台，可用于研究药物暴露后的空间组图谱动态变化并预测药物间相互作用。

　　药物再利用

　　空间组学分析应用的一个新方向就是药物再利用，通过对已注册药物进行组织原位表征，将获得的数据外推到相关特定疾病的病理生理学，将药物治疗下的空间动态变化映射到实验模型中，研究已注册药物的新适应症。

　　个性化治疗

　　基于空间组学的患者分层，基于病理样本提供了患者信息的空间多维度视角信息，并推动基于空间病理学的个性化治疗或精准医疗。

　　PART THREE

　　多重荧光免疫组化技术(mIHC)

　一个高效的药物研发工具

　　多重荧光免疫组化技术(Multiplex immunohistochemical,mIHC)也称作酪氨酸信号放大(Tyramide dignal amplification,TSA)技术，是一类利用过氧化酶(Horseradish Peroxidase,HRP)对靶蛋白进行高密度原位标记的酶学检测方法。该方法基于酪胺信号放大的多重顺次免疫染色技术，允许同时检测单个细胞或组织样本上的多个目标靶点，全面研究细胞组成、细胞功能和细胞间相互作用。

　　2019年JAMA Oncology的一篇文章，系统分析了56篇原始文献中不同预测方法 PDL1单标免疫组化(IHC)、肿瘤突变负荷(TMB)、基因表达谱(GEP)、多重免疫组化/荧光(mIHC/IF) 与PD-1/PD-L1免疫治疗反应的相关性。研究发现，相较于PD-L1单标IHC、TMB及GEP评估方法，mIHC/IF预测PD-1/PD-L1免疫治疗反应更准确;进一步将PDL1单标IHC、TMB和GEP三种方法联合评估PD-1/PD-L1免疫治疗反应，其准确性仍然低于mIHC/IF 方法，表明mIHC/IF方法对于肿瘤的诊断和免疫治疗具有最佳的预测价值。同时，作为美国“癌症登月计划”的一部分，美国国立癌症研究所已将mIHC纳入肿瘤免疫疗法临床试验指南(CIMAC-CIDC)中,目前全球多家头部药企均已开始使用多重荧光免疫组化技术应用于创新疗法和伴随诊断产品的开发。

　　综上，mIHC技术在肿瘤药物研发领域具有广泛的应用前景，并显示出优异的效果，是今后药物临床研究与应用中的一把利器。

　　菲诺维康团队具有超过10年国际创新技术在转化医学及新药开发领域研究经验，团队覆盖临床医学、病理学、生物信息分析、人工智能识别等领域，围绕空间多组学创新技术平台在组织病理、肿瘤研究及诊断应用、辅助治疗决策等方面开展产品研发、转化和商业推广。公司拥有基于RNA和蛋白两个检测分子水平的空间多组学技术平台，为临床及制药公司提供专业级组织病理检测、生物标志物开发及抗体鉴定、肿瘤组织微环境研究、空间表型数据分析整体化解决方案。

　　公司自主开发的多重免疫荧光检测试剂盒产品，结合丰富的panel组合方案及检测流程定制经验，保证了mIF检测结果的准确性及稳定性。下图为菲诺维康针对于客户定制化panel，在染色结果的区域识别、表型识别、空间距离分析流程，并可将该数据应用与患者分组及疗效评估，实现组织微环境从检测、数据处理到分析报告的精准医学整体解决方案，为临床转化医学及药企提供高质量的产品及服务。

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